A lo largo de su dilatada historia, Llerena fue la cuna de numerosos personajes que destacaron por su contribución a la sociedad, no solo llerenense, sino española e universal, en muy distintos ámbitos. Entre ellos, pueden mencionarse: el licenciado Zapata, miembro del Consejo de los Reyes Católicos, testigo del testamento de Isabel la Católica y consejero posteriormente de la reina Juana y del emperador Carlos V. Su protagonismo en la aprobación de los privilegios de la Mesta, o en la redacción de las leyes de Toro o en la guerra de las Comunidades de Castilla fue muy importante. Su obra quedó viva en Llerena con la construcción de la “mejor casa de caballeros”, el palacio ubicado en la calle Corredera, así como en la dotación y terminación de la capilla de San Juan Bautista, que compró al cabildo tras la expropiación que sufrió el que fuera contador mayor de Castilla Hernando de León.
El nieto del anterior, don Luis Zapata de Chaves, el autor de la Miscelánea, el Libro de Cetrería y el Carlo Famoso, fue paje de Felipe II y de la emperatriz. Residió en la Corte y viajó por toda Europa acompañando al monarca.
Alonso de Cárdenas, último Gran Maestre de la Orden de Santiago, fundador de la iglesia de Santiago Apóstol de esta localidad.
Otros personajes destacados del siglo XVI fueron don Rodrigo Porrado, comendador de la Orden de Santiago, que con su mujer doña Isabel Delgado fundó en 1508 el convento de Santa Clara; don Gabriel de Cárdenas, hijo del Conde de la Puebla, fue rector de la Universidad de Salamanca; el doctor Juan de Amezqueta, miembro del Consejo de Felipe II, regente en Navarra y presidente del Consejo de Órdenes Militares, Sancho de Paz, contador mayor de Castilla y tesorero de la Casa de Contratación de Indias en Sevilla, que fundó y construyó el convento de San Francisco de Llerena.
Son de destacar igualmente los personajes que emigraron a las Indias en el siglo XVI y que con su participación hicieron posible la colonización social y cultural del Nuevo Continente.
Pedro Cieza de León
Sobresalen de una manera especial en su campo: Pedro Cieza de León y Catalina de Bustamante. El primero llamado “El Príncipe de los Cronistas de Indias”, fue autor de la Crónica del Perú, obra fundamental e imprescindible para el conocimiento de la américa precolombina así como los sucesos que a lo largo de la conquista se van sucediendo. Catalina por su parte es conocida como la primera maestra del nuevo mundo, defensora de las niñas indígenas y fundadora de un colegio en Texcoco para el que obtuvo el patrocinio de la emperatriz Isabel de Portugal.
Fray Luis Zapata de Cárdenas, segundo Arzobispo de Santafé de Bogotá, verdadero impulsor de la evangelización del Nuevo Reino de Granada.
Don García López de Cárdenas, hijo del Conde de la Puebla don Alonso de Cárdenas y doña Elvira de Figueroa, descubridor del Gran Cañón del Colorado.
Alonso de Llerena, fundador en 1571 de la villa de “Llerena Real y Mina de Sombrerete”, actualmente Sombrerete, en el estado mexicano de Zacatecas, ciudad con la que Llerena se encuentra hermanada desde 1992.
Pedro López de Cazalla, secretario de Francisco Pizarro, primo hermano de Cieza de León.
Lorenzo Suárez de Figueroa, fundador de la provincia de Santa Cruz de la Sierra y las ciudades de San Lorenzo de la Frontera, Tucumán y Santafé.
Sancho Sánchez de Muñón, vicerrector de la Universidad de Salamanca y uno de los fundadores de universidad de México.
Otros personajes igualmente destacados fueron: Francisco de Peñaranda, médico converso, quien al parecer comerciaba con libros y propietario de la famosa biblioteca de Barcarrota.
Juan de Zurbarán, pintor, hijo del insigne pintor Francisco de Zurbarán y un gran maestro en el manejo de los pinceles, cuya prometedora carrera se vio truncada por su muerte prematura.
Catalina Clara y Ramírez de Guzmán, poetisa del siglo de oro.
José de Hermosilla y Sandoval, arquitecto e ingeniero militar. Fue uno de los arquitectos más importantes del siglo XVIII, autor entre otras obras del Paseo del prado de Madrid, o el Hospital Militar hoy centro de Arte Reina Sofía.
Ignacio de Hermosilla. Hermano del anterior. Sacerdote e historiador, miembro de la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando y de la Real Academia de la Lengua Española.